中文名稱:環(huán)已烷六羧酸單水合物
英文名稱:3,4-Dihydro-2H-pyrano(3,2-b)pyridine
CAS號:70381-92-9
別名:3,4-dihydro-2H-Pyrano[3,2-b]pyridine
2H-Pyrano[3,2-b]pyridine, 3,4-dihydro-
2,3-dihydro-4H-pyrano< 3,2-b> pyridine
2H,3H,4H-pyrano[3,2-b]pyridine
3,4-dihydro-2H-pyrano[3.2-b]pyridine
5-Azachroman
分子式:C8H9NO
分子量:135.16316
結(jié)構(gòu)圖:
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多肽藥物非臨床安全性評估的介紹
多肽是一類*的藥物,也是醫(yī)藥的重要治療方法。自1920年* 個(gè)多肽胰島素被發(fā)現(xiàn),其后的產(chǎn)品包括激素替代品(胰島素和促腎上腺皮質(zhì)激素)、天然來源分離出的抗菌素(桿菌肽,短桿菌肽D和多粘菌素B)被陸續(xù)開發(fā)出來。
從1970年代開始,合成激素類似物(莎拉欣,去氨加壓素和促性腺激素)成為治療性多肽產(chǎn)業(yè)的主要關(guān)注點(diǎn),而如今,重組技術(shù)已用于制造激素替代品(甲狀旁腺激素和胰高血糖素)和類似物(杜拉魯肽,胰島素類似物和 Teduglutide),可用于眾多治療領(lǐng)域。截至2021年已有100多種肽被批準(zhǔn)用于人類。通常,多肽是化學(xué)合成的,是來源于細(xì)胞并由生物技術(shù)衍生的,或者是從天然產(chǎn)物中分離出來的,然后通過向重組產(chǎn)物中添加脂質(zhì)結(jié)合物或通過對天然衍生產(chǎn)物的化學(xué)修飾。
多肽類藥物涵蓋眾多不同種類的多肽分子,并以多種方式制造,也包括非多肽類的修飾(non-peptide modifications)。盡管多肽藥物的確切定義是一個(gè)有爭議的問題,但基于多肽的療法,多肽長度的范圍可以從3到100個(gè)氨基酸(amino acids,AA)。
多肽藥物結(jié)構(gòu)上介于小分子和蛋白質(zhì)之間,具有高特異性和低毒性的*優(yōu)勢。在鑒定與疾病發(fā)病機(jī)理有關(guān)的新受體和靶標(biāo)方面,*且有價(jià)值的完整的多肽全庫結(jié)合高通量篩選(HTS)的技術(shù)已被成功的發(fā)展出,此技術(shù)對多肽的篩選發(fā)現(xiàn)苗頭化合物用于治療疾病上邁出重要的一步。
然而,某些多肽內(nèi)在特性,例如代謝不穩(wěn)定和需要腸胃外給藥途徑,是多肽藥物開發(fā)及成藥性的主要障礙。以上的這些障礙可以用化學(xué)合成的多肽通過使用非蛋白氨基酸(non-proteogenic amino acids)改善代謝穩(wěn)定性來克服這些挑戰(zhàn),或者使用化學(xué)藥品(例如聚乙二醇, PEG)增強(qiáng)穿膜運(yùn)輸。
此外,多肽開發(fā)的 挑戰(zhàn)性的階段是臨床前階段。由于多肽不能像小分子那樣通過擴(kuò)散到達(dá)細(xì)胞靶標(biāo),亦不能通過細(xì)胞膜后,直接與胞內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮作用,因此通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)來確定其藥理和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 有挑戰(zhàn)性。
與任何其他生物技術(shù)一樣,多肽的開發(fā)和安全性評估也面臨著各種復(fù)雜的挑戰(zhàn)。其中包括在多肽療法的開發(fā)過程中,缺乏監(jiān)管法規(guī)導(dǎo)致了幾個(gè)問題。這些問題包括但不限于–在開發(fā)化學(xué)合成的與生物技術(shù)衍生的肽時(shí)需要遵循的監(jiān)管法規(guī)、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇的策略、遺傳毒性和免疫原性評估是否具有附加價(jià)值,是否需要對含有非蛋白氨基酸的肽進(jìn)行額外的毒理學(xué)研究。
因?yàn)槿狈︶槍Χ嚯拈_發(fā)的具體醫(yī)事注冊監(jiān)管法規(guī),該類藥物的非臨床安全性評估只能主要依賴于將現(xiàn)有的小分子藥物[協(xié)調(diào)聯(lián)盟 ICH S1-S5, S7-S8, M3 (R2)]和生物制藥的 [ICH S6 (R1)]醫(yī)事注冊監(jiān)管指導(dǎo)法規(guī),但是針對多肽的指導(dǎo)法規(guī)仍然有限。
先前的美國食品*(US FDA)注冊法規(guī)指出,細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)和多肽產(chǎn)品,除抗生素和激素產(chǎn)品外,均應(yīng)作為生物制劑進(jìn)行審查。FDA CDER部門審查了當(dāng)前數(shù)據(jù)集中的絕大多數(shù)肽。 的例外是Fc或白蛋白融合物(阿比魯肽,杜拉魯肽,romiplostim),阿卡侖肽,新型60AA重組激肽釋放酶抑制劑和甲狀旁腺激素(84 AA),因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為是激素產(chǎn)品。
FDA在2020年3月更改了多肽類藥物的分類,當(dāng)時(shí)生物制劑價(jià)格競爭和創(chuàng)新(BPCI) 法案正式宣布,大于40AA的重組分子,無論其藥理學(xué)如何,都將被視為蛋白質(zhì)生物制劑,而無論生產(chǎn)方法的所有小于 40 AA 多肽類,都將遵循新藥申請 (NDA) 途徑。
本報(bào)告的借由1998年至2019年在美國治療性多肽產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)摘要 (Summary basis of approval, SBA) 分析,包括總共47種多肽外,有49% 是化學(xué)合成的,有40%是通過生物技術(shù)合成的,有13%是半合成制造的,1% 是從天然來源獲得的。
為了深入了解治療性多肽的醫(yī)事注冊法規(guī)要求,在治療性多肽產(chǎn)品批準(zhǔn)摘要分析下,發(fā)現(xiàn)其研發(fā)模式,遵循的醫(yī)事注冊監(jiān)管法規(guī)以及毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇的策略,其中包括:遺傳毒性和免疫原性評估的要求,雜質(zhì)、代謝物和安全藥理學(xué)評估,含有非蛋白氨基酸(NPAA)的多肽的安全性和安全性評估。其非臨床毒理學(xué)發(fā)展策略如下: