嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法改變了癌癥治療的前景，特別是在惡性血液病的背景下。然而，對(duì)于缺乏腫瘤特異性抗原的實(shí)體瘤，CAR-T細(xì)胞可以滲透并攻擊表達(dá)CAR靶抗原的非惡性組織，導(dǎo)致靶向、非腫瘤毒性。在CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中觀察到了嚴(yán)重的靶上、瘤外毒性，強(qiáng)調(diào)了解決這一問(wèn)題的必要性。
2025年1月22日，上海交通大學(xué)翟博、金浩杰、蘇州易慕峰生物科技有限公司孫敏敏、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張傳杰共同通訊在Science Translational Medicine(IF=15.8)在線發(fā)表題為“Triple knockdown of CD11a, CD49d, and PSGL1 in T cells reduces CAR-T cell toxicity but preserves activity against solid tumors in mice”的研究論文，該研究表明T細(xì)胞中CD11a、CD49d和PSGL1的三重敲除降低了CAR-T細(xì)胞毒性，但保留了對(duì)小鼠實(shí)體瘤的活性。
該研究證明了靶向細(xì)胞粘附和遷移分子淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1；CD11a/CD18)和極晚期激活抗原4(VLA-4；CD49d/CD29)與封閉抗體一起降低了小鼠中CAR-T細(xì)胞的靶上、腫瘤外毒性。為了將這一觀察轉(zhuǎn)化為改進(jìn)的CAR-T細(xì)胞療法，或者敲除CD11a和CD49d，或者敲除CD11a和CD49d以及CAR-T細(xì)胞中的另一種細(xì)胞粘附分子PSGL1。研究發(fā)現(xiàn)，這些修飾的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出降低的靶上、腫瘤外毒性，而不影響CAR-T細(xì)胞的功效。此外，這種方法促進(jìn)了T細(xì)胞記憶的形成，減少了緊張信號(hào)?；谶@些數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)了這些低毒性CAR-T細(xì)胞的人類版本，并進(jìn)一步驗(yàn)證了這種方法在體外和體內(nèi)的可行性。總之，這些結(jié)果提供了一個(gè)潛在的解決方案，以解決CAR-T治療中的靶向、非腫瘤毒性的臨床挑戰(zhàn)。
嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞在治療復(fù)發(fā)和難治性B細(xì)胞惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的療效，導(dǎo)致急性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤的持久完全反應(yīng)。然而，CAR-T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中的臨床成功還不能與血液惡性腫瘤相比，因?yàn)榇嬖谔魬?zhàn)，如缺乏腫瘤特異性抗原(TSAs)的合適靶點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤塊中的有限浸潤(rùn)，以及CAR-T細(xì)胞持久性下降。在CAR-T細(xì)胞治療的情況下，安全性是最重要的，并且是CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中臨床應(yīng)用的關(guān)鍵先決條件。
一種解決靶向、非腫瘤毒性的方法是利用T細(xì)胞從脈管系統(tǒng)遷移到腫瘤組織與正常組織的差異。例如，在HER2靶向CAR-T細(xì)胞模型中，靶向T細(xì)胞遷移相關(guān)蛋白ST3GAL1顯示出抑制CART細(xì)胞在靜脈內(nèi)轉(zhuǎn)移后向非特異性組織部位的遷移，并增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功效，表明這種方法的可行性。
CD11a、CD49d和PSGL1的TKD促進(jìn)CAR-T細(xì)胞記憶形成并降低緊張信號(hào)傳導(dǎo)(圖源自Science Translational Medicine)
簡(jiǎn)而言之，T細(xì)胞從脈管系統(tǒng)向正常組織的遷移需要一連串的順序反應(yīng)，包括幾個(gè)關(guān)鍵階段:(I)趨化性，其中趨化因子結(jié)合趨化因子受體并促進(jìn)T細(xì)胞表面整合素的構(gòu)象活化，特別是LFA-1(白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1)和VLA-4(非常晚期抗原-4)。(ii)粘附，其中PSGL1(P-選擇素糖蛋白配體1)通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞上的P-選擇素結(jié)合來(lái)介導(dǎo)T細(xì)胞的滾動(dòng)；從那里，活化的LFA-1和VLA-4與活化的血管細(xì)胞上的ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子-1)和VCAM-1(血管細(xì)胞粘附分子-1)結(jié)合，介導(dǎo)T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密粘附。(iii)最后一步是跨內(nèi)皮遷移，其中T細(xì)胞經(jīng)歷滲出，這是它們擠過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入血管外組織的過(guò)程。這在腫瘤中被改變，粘附分子表達(dá)減少，腫瘤血管結(jié)構(gòu)解體，導(dǎo)致通透性增加。
在這里，研究人員表明在T細(xì)胞中同時(shí)敲除PSGL1、CD11a和CD49d抑制了靶向的、腫瘤外的毒性，而基本上不影響CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的療效。此外，通過(guò)多種功能分析，發(fā)現(xiàn)PSGL1、CD11a和CD49d的三重敲除(TKD)增強(qiáng)了CAR-T記憶的形成并減少了T細(xì)胞的耗竭。這些數(shù)據(jù)支持具有選擇性遷移能力的CAR-T細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展。該研究簡(jiǎn)單明了地概述了一種潛在的廣泛適用的方法，用于減輕CAR-T細(xì)胞的毒性，同時(shí)保留其靶向?qū)嶓w瘤和轉(zhuǎn)移瘤的能力。這一設(shè)計(jì)為TAA CAR-T細(xì)胞療法的進(jìn)步帶來(lái)了希望，擴(kuò)大了CAR-T治療靶點(diǎn)的潛在選擇，并為更安全、更有效的癌癥治療提供了新途徑。
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