他達那非原料藥治療勃起功能障礙有效性和安全性分析

【摘要】  目的 對他達那非治療勃起功能障礙的療效及安全性進行系統(tǒng)評價。方法 通過電子檢索和手工檢索盡可能全面地收集他達那非治療勃起功能障礙的臨床試驗，進行系統(tǒng)評價。結(jié)果 本評價共納入１１篇質(zhì)量較高的隨機對照試驗。“漏斗圖”顯示不對稱圖形，表明可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)果表明他達那非治療使５０％的患者勃起功能指數(shù)中有關(guān)勃起的評分達到正常（≥２６分），與安慰劑相比，能提高評分７．５２分，增加插入成功率２５％、.成功率４０％，提高勃起功能改善率２０９％，提高勃起功能指數(shù)中.滿意度、治療總體滿意度評分分別達３．２０分和３．０８分。結(jié)論 雖然潛在的發(fā)表偏倚不可避免，納入的研究質(zhì)量不一，但目前的Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示他達那非治療勃起功能障礙有效，并且耐受性較好。

　　勃起功能障礙（ＥＤ）是成年男性的常見病，７９％的ＥＤ患者意向中的治療方法是口服藥物［１］。他達那非（Ｔａｄａｌａｆｉｌ，中文商品名：希愛力）是新的選擇性５ 型磷酸二酯酶抑制劑，與西地那非和伐地那非相比，高脂飲食和飲酒不會干擾其吸收，而且其作用持續(xù)時間較長。

　　他達那非上市前后，研究者對其臨床療效進行了一些研究。盡管各獨立研究樣本例數(shù)較少、研究質(zhì)量也參差不齊，但大多數(shù)研究顯示為治療ＥＤ有效、安全。迄今為止尚未見到該藥治療ＥＤ的臨床療效的系統(tǒng)評價。本研究旨在對他達那非治療ＥＤ的有效性與安全性進行系統(tǒng)評價，為其在臨床中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

　　１  方法

　?。保?/span>  納入標準

　　１．１．１   研究類型：隨機對照試驗，無論是否隱藏或采用盲法。

　?。保保?/span>   研究對象：大于１８歲的ＥＤ患者，種族、國籍不限，診斷為ＥＤ病史不少于３個月。

　　１．１．３   干預(yù)措施： 治療組接受他達那非治療，對照組接受安慰劑治療。

　?。保保?/span>   測量指標： 治療前后的勃起功能指數(shù)評分、性活動日記及綜合評價問卷的差異。

　　１．２　 排除標準

　　①*性前列腺切除術(shù)（不包括雙側(cè)保留神經(jīng)前列腺癌*術(shù)）或盆腔手術(shù)造成的ＥＤ；②顯著的.畸形或已植入.假體的患者；③zui近發(fā)生過腦卒中或脊髓損傷的患者；④心臟病，如不穩(wěn)定型心絞痛、近期發(fā)生的心肌梗塞、近期做過心臟血管重建術(shù)、血壓未控制的患者；⑤顯著的肝腎功能障礙的患者；⑥正在使用硝酸酯類藥物、抗雄激素藥物或腫瘤化療藥物的患者。

　?。保场?/span> 檢索策略

　　中文數(shù)據(jù)庫以“勃起功能障礙、.、他達那非、他地拉非、希愛力、他達拉非、西力士、泰地那非”為檢索詞。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。簡單檢索用布爾邏輯運算連接檢索詞；檢索遵循協(xié)作網(wǎng)檢索策略。計算機檢索期刊全文數(shù)據(jù)庫圖書館２００５ 年第３期、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索語種不限。同時從參考文獻中追溯文獻，并收集未發(fā)表的文獻。

　　１．４　 質(zhì)量評價與資料提取

　　由兩名評價員獨立選擇研究并進行質(zhì)量評價，按預(yù)先設(shè)計的表格提取資料。如遇意見不一致，雙方通過討論解決， 缺乏的資料盡量與作者予以補充。根據(jù)隨機方法、盲法、隱藏等標準進行質(zhì)量評價。隨機方法分為３ 個等級： ①隨機方法正確；②隨機方法未描述；③隨機方法不正確。分配隱藏分３個等級：①隱藏方法恰當；②隱藏方法未描述；③隱藏方法不恰當。盲法分為３個等級： ①盲法正確；②盲法未描述；③盲法不正確。退出與失訪分為２個等級：①對退出與失訪的病例數(shù)及退出理由進行說明；②沒有提到退出與失訪。如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析方法。基于以上標準將納入的研究分為３ 個等級： Ａ（低度偏倚），所用的評價指標均正確；Ｂ（中度偏倚）有一項或一項以上指標未描述；Ｃ（高度偏倚）有一項或一項以上指標不正確或未使用。

　?。保?/span>  統(tǒng)計學分析

　　采用協(xié)作網(wǎng)提供的ＲｅｖＭａｎ４．２統(tǒng)計軟件做Ｍｅｔａ分析。計數(shù)資料采用危險度差值或相對危險度為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差， 各效應(yīng)量均以９５％可信區(qū)間表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行異質(zhì)性分析。當亞組內(nèi)各研究間具有同質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進行敏感性分析。用“漏斗圖”分析發(fā)表偏倚。

　?。?/span>  結(jié)果

　?。玻?/span>  納入試驗的基本情況及方法學質(zhì)量評價

　　納入試驗的基本情況及方法學質(zhì)量評價情況見表１，初檢出有關(guān)文獻１５３篇。閱讀標題、摘要，排除非隨機對照試驗、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻１２６篇。剩余２７篇查找原文，排除未達到納入標準的文獻１６ 篇。共納入ＲＣＴ １１篇（英文１１ 篇， 中文０篇）［５－１５］。其中隨機方法正確６ 篇、未描述５ 篇、不正確０篇； 分配隱藏方法正確６篇、未描述５篇、不正確０篇；盲法正確６篇、未描述５篇、未采用盲法０篇。１１項研究雖有失訪或丟失，但均采用了意向治療分析；zui終質(zhì)量評分，Ａ 級６ 篇、Ｂ 級５篇。納入研究.樣本量為４０９例，zui小１２０例；１篇隨訪時間為３周［５］，１篇隨訪時間為６個月［６］，其余隨訪時間１２周。５篇文獻排除了試驗前使用西地那非無效的患者［５－９］，其中２篇還排除了ＥＤ合并.或糖尿病的患者［５，６］。１１ 篇文獻分別對兩組的基線資料進行了詳細描述，基線資料具可比性。

　　２．２  治療效果的評估

　?。玻玻?/span>   他達那非治療組與對照組對ＩＩＥＦ中有關(guān)勃起功能評分改變的影響

　　有７項研究包括了１ ７１７名患者進行了治療前后ＩＩＥＦ ＥＦ評分變化的比較［５，７，９－１３］。其中治療組１ ２９２例，對照組４２５ 例。Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示，他達那非治療的患者提高ＩＩＥＦ ＥＦ評分明顯高于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義。有７項研究包括了１ ６１９名患者報告了zui終ＩＩＥＦ ＥＦ評分達到正常（≥２６分）的例數(shù)。zui終治療組有５０％評分達到正常，與對照組相比其增加ＩＩＥＦ ＥＦ評分正常率３６％］。

　?。玻玻?/span>   他達那非治療組與對照組對ＳＥＰ Ｑ２［能否成功插入？（是／否）］評價改變的影響

　　１１項研究共２ ３９２例患者進行了治療前后ＳＥＰ Ｑ２評價的變化比較。其中治療組１ ７２０例，對照組６７２ 例。治療組增加了２９．２％的患者（５０３／１ ７２０）完成插入，與對照組相比， 他達那非治療可增加插入成功率２５％［ＲＤ ０．２５，９５％ＣＩ（０．２２， ０．２９）］。

　?。玻玻?/span>   他達那非治療組與對照組對ＳＥＰ Ｑ３［能否完成.？（是／否）］評價改變的影響

　?。保表椦芯抗玻?/span> ３９２例患者進行了治療前后ＳＥＰ Ｑ３評價的變化的比較。其中治療組１ ７２０例，對照組６７２ 例。治療組增加了４０．０％的患者（６８９／１ ７２０）完成.，與對照組相比，他達那非治療增加.成功率３３％［ＲＤ ０．３３， ９５％ＣＩ（０．２７， ０．３９）］。

　　２．２．４  他達那非治療組與對照組對ＧＡＱ Ｑ１［治療是否改善了勃起功能？（是／否）］評價改變的影響

　　１０項研究報告了治療后ＧＡＱ Ｑ１評價的變化，共２ ２７５例［５－１４］。其中治療組１ ６６１例，對照組６１４例。他達那非治療組有７５．７％的患者（１ ２５８／１ ６６１）認為治療改善了勃起功能，其改善勃起率高于對照組２０９％［ＲＲ ３．０９， ９５％ＣＩ（２．３３， ４．０９）］。

　　２．２．５   他達那非治療組與對照組對ＩＩＥＦ.滿意度、治療總體滿意度評分的影響

　　６項研究共１ ４２３例患者進行了治療前后ＩＩＥＦ.滿意度、治療總體滿意度評分的變化比較［５， ７， ９， １０， １２，１３］。其中治療組１ ０９５例，對照組３２８例。Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示，他達那非治療的患者提高ＩＩＥＦ .滿意度評分明顯高于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［ＷＭＤ ３．２０， ９５％ＣＩ（３．０８，３．３２）］； 他達那非治療的患者提高ＩＩＥＦ 治療滿意度評分明顯高于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［ＷＭＤ ３．０８， ９５％ＣＩ（３．００，３．１７）］。

　　２．３  副作用

　?。保表椦芯烤鶊蟮烙盟幒蟪霈F(xiàn)副作用及導(dǎo)致退出的情況。在試驗中報道的副作用多為輕到中度的頭痛（治療組與對照組分別為１４．４％、４．８％）、消化不良（治療組與對照組分別為９．１％、０．７％）、背痛（治療組與對照組分別為４．７％、２．５％）、面色潮紅（治療組與對照組分別為２．８％、１．３％）、鼻充血（治療組與對照組分別為２．８％、１．６％）等，一般不經(jīng)處理能逐漸緩解，而在體征、實驗室檢查包括心電圖檢查方面均未發(fā)現(xiàn)明顯變化。１０項研究報告了因副作用導(dǎo)致退出，治療組和對照組例數(shù)分別為５３例和９例［５－１４］。

　　２．４  發(fā)表偏倚

　　我們對納入的１１項研究進行了以ＳＥＰ Ｑ３為指標的發(fā)表偏倚進行漏斗圖示分析（見圖１），表明存在圖形不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

　?。?/span>  討論
　　
　　評價顯示他達那非治療ＥＤ有較好的效果，它對于不同年齡、不同病因、不同程度的ＥＤ患者，以及伴隨不同疾?。ㄈ缧难芗膊　⑻悄虿。┑模牛幕颊呔茱@著地改善勃起功能、提高插入和.成功率，患者的.滿意度和治療滿意度均顯著高于對照組。他達那非半衰期長、其平均終末ｔ１／２為１７．５ 小時，有３項研究均提示在口服他達那非后３６小時仍有相當多的患者能成功完成.［７，１０，１５］。他達那非治療過程中無嚴重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)的報道。它較少與６型磷酸酯酶親和，而后者存在于視網(wǎng)膜的光感受器細胞里，納入的１１項研究共２ ３９３例患者中僅有１例出現(xiàn)輕度的藍視癥。

　　本評價的局限性：按照Ｊａｄａｄ質(zhì)量評價標準對１１篇文獻進行評價，１１篇文獻質(zhì)量均較高，但其中５篇試驗方法學質(zhì)量稍低，對隨機化、分配隱藏及盲法的描述有限；５篇文獻排除了西地那非治療無效者，可能會高估治療效果；Ｍｏｎｔｏｒｓｉ等［１１］的試驗對象為雙側(cè)保留神經(jīng)前列腺癌*術(shù)后的患者，Ｓａｅｎｚ ｄｅ等［１４］的試驗對象為伴有糖尿病的患者，可能會對評估整體治療效果有影響；發(fā)表文獻語種全部為英文，可能漏檢其它語種發(fā)表的符合標準的試驗，造成語言偏倚；發(fā)表偏倚的影響亦不可避免。

　　從方法學可以看出，本系統(tǒng)評價納入的所有研究均為隨機對照試驗，實際質(zhì)量好，所得證據(jù)可信度較高，他達那非治療ＥＤ療效肯定、不良反應(yīng)少，滿足ＥＤ患者所需。ＰＤＥ５抑制劑治療ＥＤ需長期使用，由于納入文獻的限制，長期使用他達那非的安全性有待進一步觀察。