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注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)探討

來源:上海復(fù)梓環(huán)??萍加邢薰?nbsp;  2023年12月15日 14:35  

分析了注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求和需要考慮的因素,通過決策樹工具確定系統(tǒng)配置方案,重點(diǎn)對(duì)分配系統(tǒng)溫度、流速、部件、取樣、自控系統(tǒng)的設(shè)計(jì)進(jìn)行了探討。兩個(gè)不同配置工程案例的系統(tǒng)配置、設(shè)計(jì)策略、計(jì)算方法,可以作為類似注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)的參考。

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注射用水廣泛應(yīng)用于制藥生產(chǎn)的配液、清洗等工藝過程中,WHO 和各國藥典提出了注射用水質(zhì)量的要求?;陲L(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的注射用水制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)對(duì)降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要,應(yīng)識(shí)別出注射用水制備、存貯、分配、使用和控制整個(gè)生命周期各環(huán)節(jié)各階段的風(fēng)險(xiǎn)和削減措施并在設(shè)計(jì)中體現(xiàn)。分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)要滿足URS,符合標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范并滿足以下要求:

1)維持化學(xué)物質(zhì)和微生物數(shù)量在可接受限值范圍內(nèi),最小化微生物生長的環(huán)境和條件;

2)滿足使用點(diǎn)流速、壓力、溫度的需要,適應(yīng)使多用點(diǎn)的瞬時(shí)不同用水需求;

3)確保系統(tǒng)可靠并最小化對(duì)運(yùn)行的潛在影響,降低初始投資和運(yùn)行成本。

在具體設(shè)計(jì)過程中,還要考慮以下因素:

1)系統(tǒng)的配置:?jiǎn)蝹€(gè)或多個(gè)循環(huán)系統(tǒng)、使用點(diǎn)需求、冷卻需求(單點(diǎn)、子循環(huán)或多個(gè)分支換熱器組合)、再熱需求和二次循環(huán)等;

2)使用點(diǎn)溫度、壓力、流速細(xì)節(jié),決定換熱器、泵、流體裝置和部件等;

3)使用點(diǎn)安裝方式便于保護(hù)、維護(hù)、取樣和清潔。

Part

1

分配系統(tǒng)存儲(chǔ)和循環(huán)溫度探討和設(shè)計(jì)

中國GMP(2010)第九十七條“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)” [1],中國藥典(2020) [2] 也在此基礎(chǔ)上提出了更具體的要求。歐盟GMP 附錄1( 2008)第59 條“注射用水應(yīng)該以防止微生物滋生的方式生產(chǎn)、儲(chǔ)存、分配,如在70 ℃以上穩(wěn)定循環(huán)” [3]。

美國FDA高純水檢查指南(1993)提及“65~80 ℃熱循環(huán)可以認(rèn)為是自消毒” [4],在第IX 管道章節(jié)討論了“盲端”與循環(huán)溫度的關(guān)系,提到65~80 ℃熱循環(huán)、65~75 ℃熱循環(huán)兩個(gè)溫度范圍,即盲端長徑比(L/D)越小,溫度可以相對(duì)較低。

1.1

分配系統(tǒng)決策樹和不同配置方案概念

上述藥典和GMP 規(guī)范都提到“70 ℃以上穩(wěn)定循環(huán)”,而制藥的生產(chǎn)實(shí)際需求是:常溫(20~25 ℃)使用點(diǎn)多 、用水量大,傳統(tǒng)的單點(diǎn)管中管換熱器或列管式換熱器存在溫度控制精度低、壓降大、投資高的局限,需要我們?cè)谠O(shè)計(jì)前期進(jìn)行系統(tǒng)配置的規(guī)劃和決策。

我們可以參考國際制藥工程師協(xié)會(huì)基本指南4《水和蒸汽系統(tǒng)》(2019 版) [5] 推薦的決策樹工具,梳理出一個(gè)特定工藝需求的備選方案,評(píng)估哪個(gè)配置是最能滿足用戶需求和給定的條件,見圖1。

1 分配系統(tǒng)決策樹

基于上述決策樹的梳理,結(jié)合國際制藥工程實(shí)踐,我們針對(duì)兩個(gè)注射用水各使用點(diǎn)車間工藝對(duì)溫度、流量的不同需求,梳理出兩個(gè)案例的系統(tǒng)配置和消毒方式,見表1。

1 案例分配系統(tǒng)配置

1.2

不同案例分配系統(tǒng)溫度控制策略和設(shè)計(jì)

根據(jù)系統(tǒng)配置方案,我們進(jìn)一步細(xì)化了兩個(gè)案例系統(tǒng)儲(chǔ)罐和循環(huán)管路設(shè)計(jì)溫度,見表2。這兩個(gè)案例不同于ISPE 推薦的配置概念流程圖,部分有相通之處,在各個(gè)環(huán)節(jié)做了細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)分析、設(shè)計(jì)計(jì)算和工程設(shè)計(jì),重點(diǎn)是不同用水工況或生產(chǎn)模式下溫度的設(shè)置和控制。

2 案例分配系統(tǒng)溫度

分配系統(tǒng)A 包括高溫循環(huán)1 和常溫循環(huán)2(冷和再熱循環(huán))和兩個(gè)平行并列循環(huán)管路,共用一個(gè)熱存儲(chǔ)罐。高溫?zé)嵫h(huán)1 全部是熱使用點(diǎn)(70~75 ℃)。常溫循環(huán)2 全部是冷使用點(diǎn)(20~25 ℃),我們?cè)O(shè)計(jì)生產(chǎn)模式和非生產(chǎn)兩種模式,生產(chǎn)模式下供水溫度自動(dòng)降到20~25 ℃,而且通過比例調(diào)節(jié)閥,循環(huán)中有20%~30% 的常溫注射用水回儲(chǔ)罐再熱消毒;在非生產(chǎn)模式下系統(tǒng)自動(dòng)升溫到70~75 ℃循環(huán)。系統(tǒng)流程如圖2 所示。

2 案例分配系統(tǒng)A

分配系統(tǒng)B 包括熱分配+ 冷子循環(huán)和一個(gè)熱存儲(chǔ)罐。分配系統(tǒng)包含若干個(gè)熱使用點(diǎn)、若干個(gè)單點(diǎn)冷卻使用點(diǎn)、3 個(gè)子循環(huán)(Sub-loop)。每個(gè)子循環(huán)又有若干個(gè)冷用點(diǎn),其中一個(gè)使用點(diǎn)用水時(shí),子循環(huán)溫度降到20~25 ℃,除了使用點(diǎn)用水,有一定量的常溫水回到主循環(huán)。這個(gè)系統(tǒng)的主管路較長,且主管水溫會(huì)受到各個(gè)子循環(huán)低溫影響,為保證主管回水溫度高于70 ℃,通過模擬計(jì)算,確定了儲(chǔ)罐溫度為80~85 ℃。系統(tǒng)流程如圖3 所示。

3 案例分配系統(tǒng)B

Part

2

分配系統(tǒng)流速探討和設(shè)計(jì)

合理的流速既要保證分配系統(tǒng)內(nèi):(1)流速應(yīng)該達(dá)到湍流以控制微生物的滋生。(2)系統(tǒng)供水能力要滿足在最大用水量時(shí)管路內(nèi)不形成負(fù)壓。ISPE指南《水系統(tǒng)》(2019)第8.6.2 :“常溫分配管道中的流速按0.9 m/s(或3 ft/s)設(shè)計(jì)已經(jīng)過時(shí)?,F(xiàn)在的趨勢(shì)是基于雷諾數(shù)的較低流速下的湍流是可接受的” [5]。

雷諾數(shù)計(jì)算公式為:

Re = ν · d · ρ/μ

其中 ν —— 管道流速, m/s ;

d——管道直徑, m ;

ρ——流體密度, kg/m3 ;

μ——?jiǎng)恿︷ざ龋?Pa · s

通常雷諾數(shù)大于4 000 即達(dá)到湍流狀態(tài),雷諾數(shù)大于10 000 即達(dá)到湍流狀態(tài),0.9 m/s 條件下的雷諾數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了湍流臨界值,過大的流速也會(huì)帶來流動(dòng)摩擦損失。我們做了不同管徑、流速、溫度下的雷諾數(shù)計(jì)算表格,從表中可以看出,同一管道規(guī)格、同速下,溫度變化對(duì)雷諾數(shù)變化很大(主要是動(dòng)力黏度變化)可以作為設(shè)計(jì)復(fù)核的參考,見表3。

3 不同管徑、流速、溫度下的雷諾數(shù)

在具體工程設(shè)計(jì)中,需要設(shè)定回水總管、子循環(huán)或支路的雷諾數(shù)下限值和流速下限值,然后綜合計(jì)算、平衡;尤其是子循環(huán)系統(tǒng),允許在上游使用點(diǎn)用水時(shí),下游使用點(diǎn)短時(shí)間的低流速和常溫。如案例B,我們?cè)O(shè)計(jì)的條件是:

1)主循環(huán)流速≥ 0.9 m/s 且雷諾數(shù)大于28 000 ;

2)子循環(huán)不用水時(shí)流速≥ 0.9 m/s 且雷諾數(shù)大于28 000(水溫≥70 ℃);

3)子循環(huán)用水時(shí)使用點(diǎn)后的管道流速≥ 0.3 m/s 且雷諾數(shù)≥10000(水溫20~25 ℃);

設(shè)計(jì)時(shí)要用軟件或表格模擬和校核系統(tǒng)流量、流速、溫度、雷諾數(shù),圖4 是以案例B 用水量最大時(shí)的工況模擬計(jì)算的。

4 案例B的流量/流速/溫度/雷諾數(shù)校核圖

Part

3

微生物控制策略和系統(tǒng)部件的設(shè)計(jì)優(yōu)化

上述設(shè)計(jì)溫度、流速是基于風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上更適合工藝的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)策略,在工程設(shè)計(jì)中通過對(duì)系統(tǒng)部件進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)和選型,最大限度降低運(yùn)行問題和微生物風(fēng)險(xiǎn),做了對(duì)比分析,具體見表4。

4 系統(tǒng)部件設(shè)計(jì)優(yōu)化

Part

4

工藝設(shè)備使用點(diǎn)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)

取樣點(diǎn)位置首先要考慮取樣的代表性,其次要考慮排水、取樣口位置、取樣環(huán)境等。對(duì)于設(shè)備使用點(diǎn)取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的原則:要取到從分配主管到工藝使用點(diǎn)的末端,使用點(diǎn)取樣應(yīng)該取到工藝使用點(diǎn)的管路上流經(jīng)所有部件和表面的注射用水。ISPE 指南《制藥用水、蒸汽、工藝氣體取樣》(2016) [6] 和《關(guān)鍵公用系統(tǒng)GMP 符合性》(2020) [7] 都對(duì)取樣代表性進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

對(duì)于連接工藝設(shè)備的使用點(diǎn),很多案例是統(tǒng)一按圖5a 設(shè)計(jì),這是不符合上述要求的,應(yīng)該分兩種情況來設(shè)計(jì):a. 使用點(diǎn)最短管道直連設(shè)備,可以在主管用點(diǎn)閥門上取樣;b. 使用點(diǎn)較長管道連接設(shè)備,必須在靠近工藝設(shè)備處取樣,同時(shí)配套吹掃、排盡的設(shè)計(jì),如圖5b。

5 設(shè)備使用點(diǎn)取樣點(diǎn)

Part

5

分配系統(tǒng)自動(dòng)控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)使用點(diǎn)閥門以手動(dòng)閥門為主,存在不能按用水計(jì)劃有序開啟、關(guān)閉使用點(diǎn)閥門和放水量不準(zhǔn)確的弊端。為了有計(jì)劃用水、精確用水和自動(dòng)控制,我們?cè)O(shè)計(jì)了自動(dòng)控制系統(tǒng),除了系統(tǒng)參數(shù)采集與執(zhí)行機(jī)構(gòu)的控制外,還與工藝自控系統(tǒng)連鎖,實(shí)現(xiàn)工藝使用點(diǎn)閥門定時(shí)、定量控制。操作員工可通過現(xiàn)場(chǎng)人機(jī)界面或操作員站發(fā)出用水請(qǐng)求或發(fā)起工藝控制步驟。系統(tǒng)架構(gòu)圖如圖6所示。

6 分配系統(tǒng)自控架構(gòu)圖

遠(yuǎn)程的控制系統(tǒng)按照“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”設(shè)計(jì)、建造、驗(yàn)證和運(yùn)行,達(dá)到電子簽名和電子記錄的要求,可以釋放現(xiàn)場(chǎng)巡檢抄表的勞動(dòng)力,降低人工記錄的“數(shù)據(jù)完整性”風(fēng)險(xiǎn)。

Part

6

結(jié)論

注射用水分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造要滿足使用點(diǎn)需求和保證水質(zhì)穩(wěn)定,并最小化微生物生長的環(huán)境和條件;要研究國內(nèi)外的藥典、GMP 規(guī)范和相關(guān)參考指南和最新工程實(shí)踐,循環(huán)溫度、流速、系統(tǒng)部件、取樣和控制系統(tǒng)等方面是設(shè)計(jì)重點(diǎn),通過上述設(shè)計(jì)探討,可以得出以下結(jié)論:

1)分配系統(tǒng)循環(huán)溫度不僅僅局限于“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)”,可以根據(jù)需求,構(gòu)建不同系統(tǒng),如高溫存儲(chǔ)常溫循環(huán)、子循環(huán)等各種組合方式。

2)分配系統(tǒng)的流速按0.9m/s(/或3ft/s)設(shè)計(jì)已經(jīng)過時(shí),基于雷諾數(shù)的較低流速下的湍流是可接受的,如子循環(huán)系統(tǒng),允許在上游用點(diǎn)使用水時(shí),下游使用點(diǎn)短時(shí)間的低流速和常溫。

3)分配系統(tǒng)部件需要進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)和選型,最大限度降低運(yùn)行問題和微生物風(fēng)險(xiǎn),如采用冗余呼吸器、雙泵運(yùn)行和背壓閥等。

4)工藝設(shè)備使用點(diǎn)取樣應(yīng)該取到工藝用點(diǎn)的管路上流經(jīng)所有部件和表面的注射用水,尤其是使用點(diǎn)較長管道連接設(shè)備,必須在靠近工藝設(shè)備處取樣。

5)控制系統(tǒng)可與工藝自控系統(tǒng)連鎖,實(shí)現(xiàn)工藝用點(diǎn)閥門定時(shí)、定量控制??刂葡到y(tǒng)的要達(dá)到“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”的電子簽名和電子記錄的要求,降低人工記錄的“數(shù)據(jù)完整性”風(fēng)險(xiǎn)。



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