泊洛沙姆188醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

背景及概述【1】

泊洛沙姆188(Poloxerl88) 是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物。由于泊洛沙姆188的物理性質(zhì)溫和、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)，其不僅在栓劑、乳劑、片劑和凝膠劑等一些傳統(tǒng)的劑型中有著廣泛的應(yīng)用，還可以形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，增加此類藥物的穩(wěn)定性，控制此類藥物的釋放速度，并且還具有約束外排泵的外排作用，促進(jìn)機(jī)體對(duì)藥物的吸收。此外，泊洛沙姆 188 對(duì)于治療血細(xì)胞凝聚引起的血管阻塞有一定作用，研究表明，泊洛沙姆188在藥物穿越血-腦脊液屏障的過程中亦起著重要的作用，它可以通過不同的作用機(jī)制使藥物靶向入腦，增加藥物在機(jī)體腦內(nèi)的生物利用度袁為藥物能夠腦部靶向提供了新的思路和策略。

物理化學(xué)性質(zhì)
1、溶解性

泊洛沙姆188是聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物，其中聚氧乙烯占80％。而聚氧乙烯比例在30％以上的共聚物，不論分子量大小，在水中均易溶解。泊洛沙姆188易溶于水，但在丙二醇其不溶或溶解度很小。

2、表面活性

作為非離子型表面活性劑，其表面活性與結(jié)構(gòu)有關(guān)。聚氧乙烯鏈段比例越大，親水親油平衡值(HLB)值越高；在聚氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188其HLB值為29，其有較強(qiáng)的表面活性。

3、凝膠作用

泊洛沙姆188凝膠形成濃度在20％～30％。這種凝膠可以通過加熱其溶液后冷卻至室溫，或者在5～10℃冷藏其水溶液后轉(zhuǎn)移至室溫環(huán)境下自然形成。這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子之間形成氫鍵的結(jié)果。

3、藥理作用

試驗(yàn)表明,注射用泊洛沙姆188對(duì)于急性神經(jīng)損傷急性期的治療簡(jiǎn)單而有效。對(duì)于截癱的狗,給藥組6~8周后較對(duì)照組的自主運(yùn)動(dòng)、深部和淺表部疼痛感覺、后肢有意識(shí)的本體感受和誘發(fā)性動(dòng)作電位等指標(biāo)均有所改善。

泊洛沙姆188在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜话l(fā)現(xiàn)有保護(hù)和抑制不同的組織損害的作用。它的保護(hù)機(jī)制在于泊洛沙姆188抑制了氧化應(yīng)激和發(fā)炎,減輕了組織損害和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),原因可能是表面活性劑調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞膜的流動(dòng)性。

體內(nèi)注射泊洛沙姆188后,有抑制紅細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板凝集的作用,因此具有潛在的預(yù)防血管內(nèi)血栓形成作用。注射泊洛沙姆188可降低血粘度,降低血細(xì)胞聚合反應(yīng),降低紅細(xì)胞和血管壁的摩擦,增大微血管的血流量,減少細(xì)胞損傷，因此對(duì)于治療血細(xì)胞凝聚引起的血管阻塞有一定作用。

在醫(yī)藥領(lǐng)域中的常見應(yīng)用【2】
1、增加藥物溶出度

固體型號(hào)的產(chǎn)品可作為固體分散劑的載體，例如司樂平、洋地黃毒苷、保泰松等與本品制得的固體分散劑，可大大提高這些藥物的溶解度，促進(jìn)這些藥物的吸收，用量為2％～10％。采用熔融或溶劑法制備固體分散劑，可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度。是較理想的*固體分散劑的載體。

2、作為乳化劑和穩(wěn)定劑

由于其無毒、無抗原性、無刺激性、無致敏性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不溶血，泊洛沙姆188可以作為一種合成乳化劑用于靜脈注射。泊洛沙姆188是制備靜脈脂肪乳的良好乳化劑，可形成0廂型乳化劑，用量為0．1％一0．5％。本品用量O．2％，相當(dāng)于豆磷脂l％。用本晶制備的乳劑，乳粒小，吸收率高，物理性質(zhì)穩(wěn)定，不易分層，可用熱壓蒸汽滅菌。

3、作為乳膏劑，栓劑的基質(zhì)

泊洛沙姆188能促進(jìn)藥物的吸收，作為基質(zhì)使用還可起到緩釋與延效的作用，上市的產(chǎn)品有灰黃霉素乳膏劑、消炎痛栓、阿司匹林栓。胰島素是由胰腺B細(xì)胞合成的一種多肽類激素，我國(guó)于1965年人工合成，作為糖尿病治療的藥物。Yun等用泊洛沙姆做基質(zhì)，制備了胰島素栓劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加用此基質(zhì)后降糖作用大大改善。另有人得了一系列含脫氧膽酸、?；悄憠A鈉等的栓劑，每枚含胰島素50單位，直腸給藥于糖尿病兔，其降糖作用相當(dāng)于皮下注射40單位胰島素的56％，顯示出良好的生物利用度。

4、作為吸收促進(jìn)劑

一方面由于泊洛沙姆188使腸道蠕動(dòng)變慢，藥物在胃腸道滯留的時(shí)間增長(zhǎng)，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度。另一方面，其與皮膚相容性佳，增加皮膚通透性，可以促進(jìn)外用藥制劑的吸收。

表面活性的研究進(jìn)展【1】
細(xì)胞膜的形成和受體蛋白在脂質(zhì)雙分子層中的定位是表面活性作用的結(jié)果。藥物與細(xì)胞膜相瓦作用后改變了細(xì)胞膜的通透性，然后發(fā)揮藥效作用。藥物發(fā)揮效應(yīng)可能也是表面活性作用的結(jié)果，事實(shí)上，有足夠證據(jù)表明所有表面活性藥物發(fā)揮藥效的作用機(jī)制中通常某些關(guān)鍵性步驟可能是相同的，表面活性藥物很可能聚集在界面，并在作用位點(diǎn)形成液膜．阻礙相關(guān)分子接近靶點(diǎn)，從而發(fā)揮藥理作用。有學(xué)者對(duì)大量具有不同藥理作用的藥物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：藥物在靶點(diǎn)處形成的液膜，可阻礙相關(guān)分子接近，對(duì)于藥物發(fā)揮作用有很重要的意義，液膜的阻礙作用是表面活性藥物的作用機(jī)制中的一個(gè)重要步驟。在基礎(chǔ)研究上，Kesting等提出了針對(duì)表面活性藥物的“藥物作用的液膜假說”。其對(duì)細(xì)胞膜的保護(hù)作用有以面幾個(gè)方面：(1)不影響NMDA受體的功能；(2)對(duì)細(xì)胞膜的直接保護(hù)和修復(fù)作用；(3)阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；(4)對(duì)氧自由基的清除作用。

楊卓理等用兩性霉素B為模型藥物制備了載藥膠束，為對(duì)膠束進(jìn)行冷凍干燥，使用不同濃度的糖類(包括甘露糖、海藻糖、葡萄糖)、泊洛沙姆188、聚乙二醇作為凍干保護(hù)劑，以凍干產(chǎn)品的重分散性、凍干前后膠束的粒徑及多分散性為指標(biāo)評(píng)價(jià)各種保護(hù)劑的保護(hù)效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嵌段聚合物中聚乳酸鏈段的質(zhì)量百分比小于或等于聚乙二醇時(shí)，糖類、泊洛沙姆188均可以起到有效的凍干保護(hù)作用；而對(duì)于聚乳酸鏈段質(zhì)量比例較大的共聚物膠柬，泊洛沙姆188能夠起到較好的凍千保護(hù)作用。這一結(jié)果更充分證明泊洛沙姆188對(duì)載藥膠束劑具有較穩(wěn)定的保護(hù)作用，較其他保護(hù)劑使用范圍更廣泛。有些研究表明，非離子表面活性劑與納米顆粒的結(jié)合并非長(zhǎng)循環(huán)的必要條件，在納米顆粒靜脈注射之前給予一定劑量的非離子表面活性劑，同樣能達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的網(wǎng)。推測(cè)表面活性劑的作用不在于改變納米顆粒的表面性質(zhì)，而是改變了細(xì)胞表面的性質(zhì)。例如嵌段聚合物能通過其親脂性中心嵌段與細(xì)胞膜親脂部分相結(jié)合，或作為一種有效的膜跨越物質(zhì)。有學(xué)者利用x射線法從數(shù)量上來觀察泊洛沙姆188封閉受損的單層脂質(zhì)膜的功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以較緊密的排列在受損的單層脂質(zhì)膜上，形成布拉格峰，而當(dāng)膜的完整性回復(fù)時(shí)，P188會(huì)被細(xì)胞排除，恢復(fù)原來的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

泊洛沙姆188還有一些其他的應(yīng)用，比如：Davis等選用P188表面活性劑處理非降解型聚苯乙烯毫微粒后，發(fā)現(xiàn)明顯減少了肝、脾攝取，并顯著提高了骨髓內(nèi)分布。采用熱分散技術(shù)將喜樹堿制成P188包衣的固體脂質(zhì)納米?；鞈乙汉?，可延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間，并提高對(duì)心臟和大腦的靶向性，提高對(duì)淋巴瘤和腦腫瘤等疾病的治療效果。同時(shí)，藥物在腎臟中的濃度降低，從而減少對(duì)腎臟的毒副作用。急性呼吸綜合征是引起患者死亡的較常見的病因，泊洛沙姆188能穩(wěn)定細(xì)胞膜，可以用來治療急性呼吸綜合征。泊洛沙姆188還可以減少TBI(創(chuàng)傷性腦損傷)及DAI(彌漫性軸索損傷)神經(jīng)元細(xì)胞的軸突損傷舊，而且還可以和一些抗原結(jié)合例如白喉類毒素，提高這些抗原的給藥途徑，使其能更好的發(fā)揮療效。還有學(xué)者對(duì)幾種不同表面活性劑抗腫瘤藥物的腫瘤細(xì)胞毒性逆轉(zhuǎn)作用能力進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，P188對(duì)多藥耐藥腫瘤的細(xì)胞毒性作用的能力強(qiáng)。Orrin等通過使用P188治療多名鐮狀紅細(xì)胞貧血患者，并隨機(jī)對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)其治療兒童患者*。