Boc-N-Me-Phe（4-Cl）-OH｜179033-68-2

中文名稱：4-氯-N-甲基-N- {[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}苯丙氨酸
英文名稱：Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH
CAS號(hào)：179033-68-2
別名：4-Chloro-N-methyl-N-{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}phenylalanine
分子式：C15H20ClNO4
分子量：313.77700
結(jié)構(gòu)圖：

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多肽藥物的抗腫瘤作用機(jī)制
1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞凋亡，是一種細(xì)胞正常死亡的方式，在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。靶向腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑是癌癥預(yù)防和治療的有效策略，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的多肽是開發(fā)新型抗癌藥物的重要候選者。景奕文等[2]發(fā)現(xiàn)烏賊墨多肽SHP可通過激活P53基因，調(diào)節(jié)Bcl-2等細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的蛋白表達(dá)，從而抑制人前列腺癌細(xì)胞DU-145的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。齊玲等[3]發(fā)現(xiàn)西蘭花多肽組分Ⅱ可提高細(xì)胞Bax/Bcl-2蛋白比值，進(jìn)而促進(jìn)Caspase-3活化，誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Valiyari等[4]發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞介素24(interleukin-24，IL-24)的 小重組體多肽sIL-24能夠很好地抑制前列腺癌細(xì)胞(PC-3)、組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞(U937)和Burkitt's淋巴瘤細(xì)胞(Raji)等腫瘤細(xì)胞的增殖，對正常成纖維細(xì)胞(MRC-5)無影響，且sIL-24能夠提高癌細(xì)胞中Bax/Bcl-2蛋白比值，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放增多且Caspase-3表達(dá)上調(diào)。靶向腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和細(xì)胞周期相關(guān)的通路和靶點(diǎn)通?？梢詫?dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，其難點(diǎn)在于大多數(shù)此類靶點(diǎn)位于細(xì)胞的內(nèi)部，大多數(shù)多肽難以透過細(xì)胞膜而實(shí)現(xiàn)有效的靶向，往往需要穿膜肽等序列的輔助。
1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死
細(xì)胞壞死是細(xì)胞由于受到物理或化學(xué)性的損害、缺氧與營養(yǎng)不良等因素而產(chǎn)生的一種被動(dòng)死亡，壞死細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)膜通透性增高、細(xì)胞器變形或膨大等現(xiàn)象。能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死的多肽通常能夠破壞腫瘤細(xì)胞膜，其比傳統(tǒng)的化療藥物有著更高的選擇性，且不會(huì)誘導(dǎo)多藥耐藥現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，一種源自人類乳鐵蛋白的PFR九肽(PFWRIRIRR-NH2)體外能夠抑制白血病細(xì)胞MEL和HL-60的增殖、上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和誘導(dǎo)細(xì)胞膜的破壞，誘導(dǎo)腫瘤壞死現(xiàn)象的發(fā)生，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明PFR肽有著較好的抗腫瘤效果和耐受性[5]。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)，Polybia-MPI陽離子兩親性α-螺旋短肽能夠選擇性破壞癌細(xì)胞膜或形成跨膜孔導(dǎo)致各種白血病細(xì)胞壞死。靶向腫瘤細(xì)胞膜的優(yōu)點(diǎn)是能克服耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，缺點(diǎn)是由于不同細(xì)胞的細(xì)胞膜之間存在相似性，僅僅依賴電荷或二級(jí)結(jié)構(gòu)等特性難以得到高選擇性靶向腫瘤細(xì)胞膜的多肽。
1.抑制腫瘤血管形成
實(shí)體瘤的生長必須依賴血管生成，新生的血管為腫瘤組織提供了營養(yǎng)和轉(zhuǎn)移的通道，盡管目前對于血管生成抑制藥物的作用機(jī)制(破壞血管或使血管正?；?尚存爭議，但抑制腫瘤血管生成已被證明是一種有效的治療手段。血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)/TEK受體酪氨酸激酶(TEK receptor tyrosine kinase，Tie2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)/血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)等信號(hào)通路均能夠促進(jìn)腫瘤血管生成，其中Ang2/Tie2可介導(dǎo)血管的不穩(wěn)定性，VEGF/VEGFR2與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成密切相關(guān)[7]，單獨(dú)阻斷任意一條途徑即可顯著抑制腫瘤生長，同時(shí)干擾或阻斷這2條途徑引起的抑制效應(yīng)亦可疊加[8]。Binétruy-Tournaire等[9]利用噬菌體展示肽庫技術(shù)得到了能夠特異性與人神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白1(neuropilin 1，NRP1)結(jié)合，阻礙VEGF165和VEGFR2相互作用的多肽AR7，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示AR7具有較好的抗血管生成及抑瘤活性。Tournaire等[10]以Tie2胞外區(qū)為靶標(biāo)，利用噬菌體展示肽庫技術(shù)得到能夠特異性阻斷Tie2信號(hào)的NS7肽，NS7肽能夠顯著抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的遷移及雞胚尿囊膜中血管的形成。Wu等[11]將上述AR7和NS7肽通過柔性連接子Ala-Ala連接起來，得到一種能夠同時(shí)抑制Ang2/Tie2和VEGF/VEGFR2的新型多肽，該新型嵌合多肽在抑制腫瘤生長和血管生成方面比AR7和NS7單獨(dú)使用及聯(lián)合應(yīng)用更有效。在后續(xù)的研究中，Zhu等[12]通過Fc片段修飾該嵌合多肽，能明顯延長其半衰期，修飾后的多肽不僅可以阻斷血管生成，而且可以抑制巨噬細(xì)胞的極化從而起到抗腫瘤作用。Choi等[13]開發(fā)并合成了一種具有肝素結(jié)合活性的多肽HBP，其能夠抑制血管生成相關(guān)因子ERK、FAK和Akt的表達(dá)水平，同時(shí)削弱HUVEC分泌侵襲因子MMP2和MMP9的水平，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中多肽HBP對  癌移植瘤的生長也有顯著的抑制作用，這些結(jié)果均表明多肽HBP可作為抗血管生成類抑瘤候選藥物進(jìn)行后續(xù)研發(fā)和臨床推進(jìn)。Jang等[14]從微生物土壤真菌青霉菌中分離得到2種環(huán)肽PF1171A和PF1171C，發(fā)現(xiàn)兩者均能夠顯著抑制VEGF誘導(dǎo)的HUVEC的遷移、侵襲、增殖和管狀形成以及雞胚尿囊膜的新生血管形成，說明這2條環(huán)肽均可作為血管生成抑制劑進(jìn)行后續(xù)研究。
1.激活抗腫瘤免疫應(yīng)答
近年來，腫瘤免疫治療以其  的療效和創(chuàng)新性受到了廣泛關(guān)注，2018年的諾貝爾  學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的美國科學(xué)家James P. Allison和日本科學(xué)家Tasuku Honjo。T細(xì)胞尤其是CD8+ T細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心，其激活需要雙信號(hào)：  信號(hào)為T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)識(shí)別抗原肽與主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子的復(fù)合物; 第二信號(hào)是T細(xì)胞表面相應(yīng)受體與抗原提呈細(xì)胞上共刺激分子相結(jié)合。所以激活腫瘤特異性免疫應(yīng)答，主要從增強(qiáng)以上2個(gè)信號(hào)著手?？鼓[瘤多肽疫苗可加強(qiáng)T細(xì)胞激活的  信號(hào)，它通過抗原提呈細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原并將其呈遞給CD8+ T細(xì)胞，進(jìn)而引起相應(yīng)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞增殖并特異性殺傷腫瘤?？鼓[瘤多肽疫苗研發(fā)的關(guān)鍵在于找到腫瘤特異性的抗原，腫瘤抗原包括過表達(dá)抗原、癌-睪抗原、癌胚抗原、分化抗原等腫瘤相關(guān)抗原和病毒抗原、突變抗原等腫瘤特異性抗原。這些抗原發(fā)揮抗腫瘤免疫功能的成分是8~17個(gè)氨基酸左右的抗原肽片段。
隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，基于腫瘤組織突變的腫瘤新抗原相關(guān)免疫療法是一種真正個(gè)性化的療法，因?yàn)榇蠖鄶?shù)新抗原來源于每個(gè)腫瘤基因組中的*突變[15]。Ott等[16]通過測序和分析患者腫瘤組織中的DNA和RNA序列，得到了含有20種腫瘤新抗原疫苗庫，疫苗誘導(dǎo)的抗原特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞能夠引起患者的特異性免疫應(yīng)答，并成功應(yīng)用于黑色素瘤病人的治療。Quandt等[17]設(shè)計(jì)了同時(shí)包含TP53和Kras驅(qū)動(dòng)基因突變的一組含有28~35個(gè)氨基酸的長肽LPs，各突變肽在攜帶相應(yīng)突變的腫瘤患者中誘導(dǎo)T細(xì)胞的響應(yīng)率高于野生型多肽，利用含有對應(yīng)突變的長肽LPs免疫HLA(-A2/DR1)人源化小鼠，產(chǎn)生了針對大多數(shù)肽的CD8+/CD4+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。目前國內(nèi)外有大量的臨床試驗(yàn)集中在該領(lǐng)域。
T細(xì)胞激活的第二信號(hào)是協(xié)同刺激信號(hào)，這些信號(hào)分子根據(jù)其功能分為共刺激和共抑制分子，共抑制分子又被稱為免疫檢查點(diǎn)分子，腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞表達(dá)的抑制性分子如程序性死亡分子-1 (programmed death-1，PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)、T細(xì)胞免疫球蛋白及免疫酪氨酸樣抑制基序(T-cell immuno-globulin and ITIM domains, TIGIT)、淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(T cell immuno-globulin and mucin domain-3, TIM-3)等[18]，通過與T細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞表面配體互相作用使T細(xì)胞發(fā)生功能耗竭而不能發(fā)揮抗腫瘤作用，造成免疫逃逸現(xiàn)象的發(fā)生。阻斷抑制性分子PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3等能夠重新激活腫瘤微環(huán)境中的腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞，打破機(jī)體已經(jīng)建立起來的腫瘤免疫耐受機(jī)制，為腫瘤治療帶來希望。目前經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的針對免疫檢查點(diǎn)分子的阻斷劑主要是抗體類藥物，但抗體生產(chǎn)成本高且半衰期長，一旦出現(xiàn)免疫不良事件不能及時(shí)撤藥，所以多肽類免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的研發(fā)十分必要。Chang等[19]以全化學(xué)合成的D構(gòu)型PD-L1 IgV為靶標(biāo)，通過噬菌體鏡像展示肽庫得到了能夠在體外細(xì)胞水平阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合、體內(nèi)具有抑瘤效果的抗酶解多肽DPPA-1，為腫瘤免疫治療提供了小分子多肽候選物。Magiera-Mularz等[20]報(bào)道的大環(huán)肽抑制劑能夠通過直接結(jié)合PD-L1來阻斷PD-1/PD-L1通路，同時(shí)恢復(fù)T細(xì)胞的功能。Li等[21]通過細(xì)菌表面展示肽庫得到了能夠特異性結(jié)合PD-L1的多肽TPP-1，T細(xì)胞活化實(shí)驗(yàn)和混合淋巴細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均證實(shí)TPP-1能夠干擾PD-1/PD-L1相互作用，體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)證明TPP-1能夠在H460移植瘤模型中減緩腫瘤生長。多肽已成為免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物的重要候選，但目前該方面的研究還有待加強(qiáng)。
綜上，多肽藥物可以作用于腫瘤細(xì)胞自身的靶點(diǎn)，通過凋亡和壞死等機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，還可以作用于腫瘤組織微環(huán)境中的新生血管和免疫細(xì)胞，起到抗腫瘤作用。除了上述作用機(jī)制以外，理論上來說，多肽藥物可以像激素、小分子化學(xué)藥物和單抗一樣，作為激活劑或阻斷劑作用于其他抗腫瘤的靶點(diǎn)，也可以作為疫苗的重要組分激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。