廈大韓家淮Cell Res聚焦壞死性凋亡因子
韓家淮教授的研究重點(diǎn)是在先天性免疫系統(tǒng)中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)。研究方向包括：1.炎癥反應(yīng)及免疫性疾病的分子機(jī)制；2.應(yīng)激（如輻射、許多化學(xué)致癌物、病原體感染、炎癥因子與基因突變等）反應(yīng)與癌癥發(fā)生以及其它疾病的關(guān)系。
在細(xì)胞的生命周期中，死亡是一個(gè)不可避免而又極其重要的環(huán)節(jié)。細(xì)胞死亡不僅是所有細(xì)胞的zui終命運(yùn)，而且它如同細(xì)胞分裂、增殖一樣，在整個(gè)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育中也具有不可替代的模式。過(guò)去，人們一直將細(xì)胞死亡分為壞死（necrosis，即一種由劇烈損傷導(dǎo)致的細(xì)胞被動(dòng)死亡）和凋亡（apoptosis，即一種可調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡）兩種模式。然而，隨著對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的證據(jù)表明，某些類型的壞死性細(xì)胞死亡也是一種受到高度調(diào)控的程序性死亡途徑。
壞死性凋亡（necroptosis）zui初被命名為受體相互作用蛋白1 （Rip1）依賴性壞死，一些研究人員將其視作是調(diào)控性壞死的同義詞，其是指一種非caspase依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式。它的調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)及阻斷機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及一系列分子的表達(dá)及調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡不僅參與機(jī)體的生理性調(diào)節(jié)過(guò)程，還與神經(jīng)變性性疾病、缺血性疾病、炎癥、病毒感染性疾病等一些具有壞死表型的疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。
在早期的壞死性凋亡研究中，有兩個(gè)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，STK）：Rip1和Rip3被確認(rèn)為是壞死性凋亡的重要調(diào)控因子。盡管研究證實(shí)，Rip1與凋亡和壞死性凋亡都有關(guān)聯(lián)，但Rip3似乎只參與了壞死性凋亡過(guò)程。近來(lái)，有研究人員證實(shí)在培養(yǎng)細(xì)胞系中Mlkl與Rip3發(fā)生了互作，對(duì)于腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的壞死性凋亡起至關(guān)重要的作用。
為了進(jìn)一步在體內(nèi)確證Mlkl在壞死性凋亡中的作用，在新研究中廈門大學(xué)的研究人員利用轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（transcription activator-like effector nucleases ，TALENs）技術(shù)構(gòu)建出了Mlkl缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)Mlkl與正常小鼠發(fā)育及免疫細(xì)胞發(fā)育并無(wú)直接關(guān)系。Mlkl缺陷性小鼠健康、有活力、能生育，沒(méi)有顯示出任何的發(fā)育異常。然而，當(dāng)研究人員用一組壞死性凋亡刺激物誘導(dǎo)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）和巨噬細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)Mlkl缺陷導(dǎo)致了這些細(xì)胞的壞死性凋亡在很大程度上受到抑制，但對(duì)于凋亡則不產(chǎn)生影響。
與野生型細(xì)胞一樣，Mlkl缺陷性MEFs和巨噬細(xì)胞都能響應(yīng)TNF和脂多糖（LPS），激活NF-κB、ERK、JNK和p38。與之相一致，Mlkl缺陷的巨噬細(xì)胞和小鼠在脂多糖處理后均生成了正常水平的IL-1β、IL-6和TNF。此外，研究人員證實(shí)Mlkl缺陷可保護(hù)小鼠免于炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的急性胰腺炎（一種壞死相關(guān)性疾?。?，但對(duì)多種微生物感染性休克誘導(dǎo)的動(dòng)物死亡卻沒(méi)有影響。
這些結(jié)果明確地證實(shí)了，無(wú)論在體內(nèi)外Mlk1確實(shí)是壞死性凋亡的必要條件，其很有可能在壞死性凋亡相關(guān)的疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。
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